Ertugliflozyna API

Ultra-wysokie selektywne hamowanie nerkowych transporterów SGLT2

Selektywność docelowa: Ertugliflozyna wykazuje ponad 2000-krotną selektywność wobec SGLT2 w porównaniu z SGLT1 (wyrażaną głównie w jelicie cienkim i mięśniu sercowym), zapewniając precyzyjne hamowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, eliminując jednocześnie niepożądane skutki ze strony przewodu pokarmowego.

Mechanizm działania: Konkurencyjnie wiąże się z transporterem SGLT2 w segmencie S1 kanalików proksymalnych nerki, blokując 30–50% przefiltrowanej glukozy i towarzysząc reabsorpcji sodu, obniżając poziom glukozy w osoczu i indukując diurezę natriuretyczną.

Przywrócenie sprzężenia zwrotnego kanalikowo-kłębuszkowego i zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego

Zwiększone dostarczanie sodu do plamki gęstej aktywuje sprzężenie zwrotne kanalikowo-kłębuszkowe, wywołując zwężenie tętniczek doprowadzających, aby złagodzić hiperfiltrację wewnątrzkłębuszkową, hiperperfuzję i urazy spowodowane stresem fizycznym.

Metaboliczne przełączanie substratów i ochrona mitochondriów

Wywołuje szybki-stan metaboliczny, promując lipolizę i ketogenezę wątrobową (np. -hydroksymaślan). Kardiomiocyty i komórki nerek wykorzystują ciała ketonowe jako wydajne paliwo energetyczne, zwiększając wytwarzanie ATP i zmniejszając zużycie tlenu.

Ważnym pytaniem badawczym jest to, w jaki sposób narażenie ogólnoustrojowe i wydalanie glukozy z moczem mogą zmieniać się w różnych kierunkach. W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek-opisanym na etykiecie produktu w USA wykazano, że narażenie na ertugliflozynę w osoczu zwiększało się wraz z pogorszeniem czynności nerek, natomiast 24-godzinne wydalanie glukozy z moczem zmniejszało się wraz z większym zaburzeniem czynności nerek. Dlatego też wyższe stężenie leku w osoczu niekoniecznie oznacza silniejszą reakcję polegającą na wydalaniu glukozy.

W badaniach na zwierzętach i badaniach klinicznych należy łącznie mierzyć czynność nerek, stężenie glukozy we krwi lub przefiltrowanej glukozy, stężenie leku w osoczu i wydalanie glukozy z moczem. Interpretowanie aktywności farmakodynamicznej na podstawie samego stężenia w osoczu może zaciemnić różnice spowodowane modelem choroby.

Ertugliflozyna jest usuwana głównie w wyniku O-glukuronidacji za pośrednictwem UGT1A9 i UGT2B7, tworząc dwa metabolity glukuronidowe. Metabolizm oksydacyjny za pośrednictwem CYP-jest mniejszą ścieżką. Ertugliflozyna jest także substratem P-glikoproteiny (P-gp) i BCRP. Właściwości te czynią go użytecznym w badaniach glukuronidacji, identyfikacji metabolitów i transportu przez błonę.

Badania interakcji powinny rozróżnić hamowanie enzymów, indukcję enzymów i status substratu transportera. Bycie substratem transportera samo w sobie nie powoduje klinicznie istotnej interakcji z każdym inhibitorem tego transportera.

W projekcie VERTIS CV oceniano ertugliflozynę u osób z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną miażdżycową chorobą układu krążenia. Pierwotny złożony wynik sercowo-naczyniowy spełniał kryterium równoważności w porównaniu z placebo; wyniku nie należy opisywać jako dowodu wyższości w zakresie ograniczania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Analizy wykazały mniejsze ryzyko pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, natomiast eksploracyjne wyniki badań nerek dostarczyły podstaw do dalszych badań. Status i interpretację statystyczną każdego punktu końcowego należy podać osobno.

Badania dotyczące bezpieczeństwa powinny dotyczyć zagrożeń związanych z hamowaniem SGLT2. Obecne oznakowanie w USA ostrzega przed kwasicą ketonową, utratą płynów, infekcjami dróg moczowych, infekcjami grzybiczymi narządów płciowych, martwiczym zapaleniem powięzi krocza i-amputacją kończyn dolnych. Hipoglikemia wymaga również uwagi w przypadku stosowania ertugliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny. Kwasica ketonowa może wystąpić bez zwykle oczekiwanego stopnia hiperglikemii, dlatego sam odczyt poziomu glukozy we krwi nie może jej wykluczyć.

Badania API i badania na zwierzętach powinny powiązać podaną dawkę ze zmierzoną ekspozycją ogólnoustrojową, funkcją nerek, stanem płynów i punktami końcowymi związanymi z ketonami-. Stężenie, które w wybranym modelu komórkowym wydaje się bezpieczne, nie może zastąpić toksyczności-dawki wielokrotnej ani oceny ryzyka dla człowieka.

Cukrzyca typu 2 i glukoza-Zaburzenia metabolizmu lipidów

Szeroko stosowany do oceny przywrócenia funkcji komórek - trzustki w warunkach glukotoksyczności, poprawy wrażliwości na insulinę i regulacji glukoneogenezy w wątrobie.

Ochrona układu krążenia i przebudowa mięśnia sercowego

Stosowany w modelach uszkodzeń niedokrwiennych/reperfuzyjnych mięśnia sercowego, przerostu serca i niewydolności serca w celu zbadania jego skuteczności w łagodzeniu zwłóknienia mięśnia sercowego, poprawie funkcji śródbłonka i hamowaniu proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń.

Nefropatia cukrzycowa i zwłóknienie nerek (CKD)

Stosowany do oceny zmniejszenia stosunku albumin-do-kreatyniny w moczu (UACR), supresji-przejścia mezenchymalnego nabłonka kanalików nerkowych (EMT) i regulacji w dół szlaku sygnałowego TGF- 1/Smad.