API emtrycytabiny

Hamowanie konkurencyjne i zakończenie łańcucha DNA

Konkurencja substratów: FTC-TP ściśle naśladuje naturalny substrat trifosforan deoksycytydyny (dCTP) i konkurencyjnie wiąże się z miejscem aktywnym odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 lub polimerazy DNA HBV.

Blokada wydłużania (zakończenie łańcucha): Ze względu na brak grupy 3'-hydroksylowej (-OH) w pierścieniu okstiolanowym FTC, po włączeniu FTC-TP do rosnącego jedno-niciowego DNA wirusa zapobiega tworzeniu się kolejnych wiązań 3'-5' fosfodiestrowych, co prowadzi do natychmiastowego fizycznego zakończenia łańcucha syntezy wirusowego DNA.

Wydłużony wewnątrzkomórkowy okres półtrwania- i minimalna toksyczność mitochondrialna

Wysoki wskaźnik selektywności: w porównaniu z NRTI pierwszej-generacji (takimi jak AZT i ddI), FTC-TP wykazuje niezwykle niskie powinowactwo do ludzkich komórkowych polimeraz DNA i (szczególnie wykazuje znikome hamowanie przeciwko Pol, który jest odpowiedzialny za replikację mitochondrialnego DNA). W związku z tym wykazuje minimalną toksyczność mitochondrialną.

Wydłużony wewnątrzkomórkowy okres półtrwania: FTC-TP charakteryzuje się wydłużonym wewnątrzkomórkowym-okresem półtrwania w ludzkich limfocytach wynoszącym ponad 39 godzin, co stanowi solidną podstawę farmakologii molekularnej do podawania-raz dziennie (QD) i trwałą ochronę w ramach profilaktyki przed-ekspozycją (PrEP).

Po wejściu do komórki emtrycytabina (FTC) jest fosforylowana przez enzymy gospodarza do jej aktywnej postaci, 5'-trifosforanu emtrycytabiny. Metabolit ten konkuruje z naturalnym substratem trifosforanem deoksycytydyny o odwrotną transkryptazę HIV-1. Po włączeniu do wirusowego DNA zapobiega dalszemu wydłużaniu łańcucha. Badania uwzględniają zatem zarówno narażenie na związek macierzysty, jak i powstawanie jego aktywnego metabolitu wewnątrzkomórkowego.

Emtrycytabina wykazuje również działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV), ale nie została zatwierdzona- jako samodzielny lek w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. U osób zakażonych jednocześnie HIV/HBV po zaprzestaniu stosowania schematu leczenia zawierającego emtrycytabinę-może wystąpić ostre pogorszenie stanu wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Podstawienia M184V i M184I w odwrotnej transkryptazie HIV-1 mają kluczowe znaczenie w badaniach oporności na emtrycytabinę. Mają one także znaczenie w przypadku-oporności krzyżowej z lamiwudyną, blisko spokrewnionym analogiem nukleozydu. Na podstawie samego API nie można wnioskować o działaniu schematu leczenia zawierającego emtrycytabinę przeciwko opornemu wirusowi HIV; interpretacja wymaga genotypu wirusa, wrażliwości fenotypowej, jeśli jest dostępna, oraz aktywności innych leków wchodzących w skład schematu. Cechy te sprawiają, że emtrycytabina jest przydatna do badania przeciwwirusowej presji selekcyjnej i strategii skojarzonych.

Emtrycytabina po podaniu doustnym powoduje ekspozycję ogólnoustrojową, w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza i jest usuwana głównie przez nerki. Ograniczona czynność nerek zmienia jej farmakokinetykę i należy to wziąć pod uwagę podczas opracowywania-gotowego produktu. Jest to szczególnie ważne w przypadku leków skojarzonych o ustalonych-dawkach: ich składniki mogą mieć różne wymagania dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zatem dostosowania mające zastosowanie do pojedynczego-produktu zawierającego emtrycytabinę nie mogą być automatycznie zastosowane do produktu złożonego.

Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny należy interpretować w kontekście produktu końcowego i pełnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego. Ostre zaostrzenie wirusowego zapalenia wątroby typu B po odstawieniu leku stanowi szczególne zagrożenie dla osób zakażonych jednocześnie wirusem HIV/HBV. I odwrotnie, ryzyka związanego z innym składnikiem produktu złożonego nie należy automatycznie przypisywać samej emtrycytabinie. Badania API powinny odróżniać właściwości pojedynczego związku od interakcji w obrębie preparatu i wyników obserwowanych w zastosowaniu klinicznym.